之后，东汉陷入了动荡之中，董卓入京，执掌朝政，把汉少帝废为弘农王，而改立其弟陈留王为汉献帝，又派人把弘农王母子毒死，自称太师，专擅朝政。曹操见董卓倒行逆施，不愿与其合作，遂改易姓名逃出京师洛阳。
曹操到陈留后，“散家财，合义兵”，且首倡义兵号召天下英雄讨伐董卓。
袁术等人共推渤海太守袁绍为盟主，曹操任代理奋武将军，参加讨董军。
后来，被联军击败的董卓胁迫献帝迁都长安，自己则焚毁宫室，挖开王陵，劫掠人民，致使洛阳方圆二百里荒芜凋敝无复人烟。
而关东联军惧怕董卓精锐的凉州军的战力，无人敢向关西推进，全都屯兵酸枣一带。
而曹操认为董卓“焚烧宫室，劫迁天子，海内震动”，应趁机与之决战，遂独自引军西进。
曹操行至荥阳汴水，与董卓大将徐荣交锋，因为士兵数量悬殊，曹操大败，士卒死伤大半，自己也被流矢所伤，幸得堂弟曹洪所救，幸免于难。
回至酸枣，曹操建议诸军各据要地，再分兵西入武关，围困董卓，关东诸将不肯从。关东诸军名为讨董卓，实际各自心怀鬼胎，意在伺机发展自己势力。不久，诸军之间发生摩擦，相互火拼。
联合军至此解散。
曹操安定下来之后，青州黄巾军大获发展，连破兖州郡县，阵斩兖州刺史刘岱。济北相鲍信等人迎曹操出任兖州牧。曹操和鲍信合军进攻黄巾。
鲍信战死。曹操“设奇伏，昼夜会战”，终于将黄巾击败。当年冬天，获降卒三十余万，人口百余万。曹操收其精锐，组成军队，号青州兵。
又助袁绍打败刘备、单经及陶谦诸军。
后来，曹操以此，开始了逐鹿天下。
最为有名的就是官渡之战，曹操以少胜多。
消灭睦固后，为了应对之后与袁绍的战争，曹操预作布置，命在青州有潜在影响的臧霸等人攻入青州，占领齐、北海等地，巩固右翼；又命大将于禁屯军黄河南岸，监视袁军。
不久，张绣听从谋士贾诩之计，投降曹操，曹操大喜，拜张绣为扬武将军，解除了后顾之忧。
建安四年十二月，曹操自率军屯于官渡，准备迎击袁绍。
刘备在陶谦死后，曾一度出任徐州牧，后徐州被吕布攻占，刘备投奔曹操。曹操认为刘备是个英雄，先后表他为豫州牧、左将军。曹操攻占徐州不久，淮南袁术准备逃往青州往依袁绍，曹操派刘备去截击，袁术北上不得，呕血而死。