不管如何，皇帝司马睿终于放过了王导。但面对王敦的叛军，还真没什么人可用，（国家军队名将，陶侃被贬已经指望不上；一个是接任梁州刺史的甘卓，不过他坐山观虎斗，其心可疑，虽然没有变成恶龙，肩胁处好歹也长出了几片鳞片；一个是接任湘州刺史的司马承，不过他初来乍到，也不能抱有过多希望。）司马睿只能重新启用了不怎么稳妥的义兴周家，（此一时彼一时，当年是“王与马”与江南土著的矛盾，现在是王与马的矛盾。）派周玘的弟弟周札领兵防守建康，另一个是那个跑到江北气死祖逖的戴渊，这个算皇帝亲信，但也是个没用的东西。
AD322年叛军一路打到石头城（建康），戴渊是个不经打的，被抓到王敦面前，王敦见到戴渊，轻蔑地问：你现在还能不能再打了？戴渊没有谢罪，说：我们只是力量不足而已。王敦又问：我这样做，天下人怎么看我？戴渊这时头脑转得快，回答相当巧妙，说：如果只看表面，那就是叛逆；如果遇到懂你的人，会说你是忠义。结果王敦还是斩杀了耍小聪明的戴渊。周札则直接开城投降了，他是地头蛇，谁来统治也无所谓。虽然换得一时宗族无恙，但AD324年还是被王敦、钱凤、沈充所忌，在会稽被王敦所攻杀，义兴周氏几被灭族。没想到不久王敦之乱平定，他这个投机分子居然作为忠臣追赠卫尉。（周家真谋反时没事，真投诚后被杀光，也算是反讽。所谓“江左之豪莫强沈周”，当时江东沈周并起，已成为不弱于顾朱陆张的地头蛇，在与南渡侨姓有矛盾的同时，自家内部也有着不可调和的矛盾，同行是冤家嘛。钱凤、沈冲都是吴兴人，周家当年三定江南，就是踩着吴兴钱家钱璯的人头上去的，所以作为王敦的谋主，钱凤联手沈充做掉了周家。）
祸首刁协、刘隗等人只得亲自率领部队反攻，企图夺回石头城。但在王敦手下士兵面前，完全不堪一击。刁协、刘隗全部败退逃回。刁协在逃跑途中被追斩，刘隗一路北逃，投靠石勒去了，成了不齿的汉奸。太子司马绍急得要上阵，还好被温峤拦下。结果建康沦陷，王敦入朝廷，把持一切，对于被击倒的皇帝司马睿，王敦是又愤恨又鄙夷。剥夺了他所有大权，然后晾在一边，不再见他。皇帝的意思，要么你把我废了，要么退兵。王敦也不说废，也不接受任何官职。他每日只与兄弟王导商议，怎么把持朝纲，怎么弄权。问王导，周顗周伯仁用得用不得？王导闭目不语；又问，用不得只能杀了？王导还是闭目不语。遂杀周顗。（后来王导见到周顗上表为其辩护的奏章，遂大恸，“我不杀伯仁，伯仁因我而死！”这就是“我不杀伯仁”这一典故的来历。）
王敦在京中为所欲为，王导也劝其退兵，遂回武昌遥掌朝廷，让司马睿彻底沦为傀儡。而上游甘卓一会儿附逆、一会儿讨贼，不知道搞些什么东西；司马承则被王敦派兵攻杀。甘卓虽然首鼠两端，也没有好下场，被王敦派周虑暗杀了甘卓及诸子。司马睿不久忧愤而死，太子司马绍即位，史称晋明帝。 当时，王敦因太子司马绍勇而有谋，欲诬名将其废黜，但却遭到温峤等大臣的强烈反对，最终未能得逞。（司马绍潜邸之时，即有左膀右臂，温峤、庾亮。温峤是司马绍布衣之交，王敦第一次起兵后温峤与王敦虚以尾蛇，被王敦引为心腹，保住司马绍地位；庾亮是司马绍后戚，天然与司马绍捆绑。）
太宁元年（AD323年）四月，王敦由武昌移镇姑孰（在今安徽当涂，就是马鞍山，也就是贴着建康了） ，屯驻于城东的于湖，并自领扬州牧，直接控制了京畿地区。 此后，王敦权势更盛，甚至达到“四方贡献多入己府，将相岳牧悉出其门”的地步。他控制扬州江州、荆州、徐州等重镇，以沈充、钱凤为谋主，以诸葛瑶、邓岳、周抚（周访嫡子）、李恒、谢雍为爪牙，更纵容沈充（江南地头蛇沈家，谋灭义兴周家，未必没有周沈两家相争之意。）等人胡作非为，有篡夺晋室之意。但在当时，王氏兄弟如王导、王彬、王舒、王棱等，都或明或暗地反对王敦。王棱甚至因此被王敦暗杀。（很明显，王家得势是一回事，王敦篡位是另一回事。）
司马绍面对“王敦专制，内外危逼”的局面，命郗鉴以兖州刺史之职镇守合肥，欲以其为外援对抗王敦。但王敦却表举郗鉴为尚书令，迫使司马绍将郗鉴召回朝中。（郗鉴如祖逖、苏峻般，是北人南归，好听点叫心在朝廷，难听点叫打不过石勒，一般叫流民帅。也曾在中原搅肉场中厮混过，要名声有名声，要战力有战力。说实话，这班人中，有郗鉴、祖逖这样的屠龙少年，但绝大多数是恶龙！所以后来南宋对北人苛刻也不能完全算错，真正的屠龙少年辛弃疾、张世杰也不怕苛刻，而像李全、时青这样的恶龙还是算了吧。）太宁二年（AD324年）六月，王敦以左司马温峤为丹阳尹，意图借此监视朝廷动静。但温峤却将王敦的谋划尽数禀报给司马绍。（温峤其实在王敦一次起兵时，也有点首鼠两端，起码寒门刘隗之流不得人心。而此时贴亲主子司马绍在上，自然全心全力了。） 司马绍当即决定讨伐王敦，王敦二次起兵箭在弦上。司马绍以王导为大都督，总领征讨诸军；以郗鉴为卫将军，统领从驾诸军；以温峤为中垒将军，与右将军卞敦负责守卫石头城；以光禄勋应詹为护军将军，负责守卫建康城南的朱雀桥（秦淮河上的浮桥）；命徐州王邃、豫州祖约、兖州刘遐、临淮苏峻、广陵陶瞻等边军镇将率部入卫建康。（王导在王敦一次起兵时也领兵，但当时是装装样子，这次是要玩真的了。不过毕竟自家兄弟拉不下脸面，于是对外宣称王敦已死，朝廷讨逆以钱凤为目标。）
王敦气得要死，再次起兵清君侧，这次标的是背叛自己的温峤。便以王含（王敦的养子与接班人王应的生父，他也算王敦兄弟）为元帅，与钱凤、邓岳、周抚等率五万大军向建康进发，并暗示钱凤等在破城后杀死司马绍。沈充亦于吴兴起兵，直趋建康。王含、钱凤等军水陆并进，很快便攻至建康，屯于秦淮河南岸。温峤亲自领军，渡河奇袭，大败王含，斩杀其前锋将领何康。
王敦在病中愤恨交加而亡，终年五十九岁。他临终遗命，让继承人王应先即位称帝再为自己操办丧事。但王应却秘不发丧，一个纨绔还玩权谋。与此同时，叛军沈充亦进至建康城外，与王含等部会合。而刘遐、苏峻等部朝廷军随后也都相继赶到建康。沈充、钱凤等虽一度攻至宣阳门外，但最终还是被朝廷军打退。
王敦的死讯此时也逐渐传开，叛军顿时军心涣散。王含、沈充等自知大势已去，遂连夜烧营溃逃。司马绍命庾亮、苏峻等追击沈充，又命温峤、刘遐等追击王含、钱凤。王含、王应父子逃奔荆州，却被王舒溺杀于长江。（荆州刺史王舒也是王家兄弟，王敦用以看守后路，此时却忙不迭反戈一击。王门子弟、悉封方伯，此时已经大而不能倒了。死一二个可以，全族必须保全。）钱凤、沈充也相继被杀，首级传送京师。司马绍又命起出王敦尸体斩首戮尸，随后将王敦、沈充等人的首级一同悬挂在城南朱雀桥上示众。时为太宁二年（AD324年）七月，王敦之乱至此被彻底平定。其余部邓岳、周抚等尽皆逃入深山。
战后议讨王敦余孽。温峤上表请恕王敦部属，独北帅郗鉴说些正义的废话、表达不同意，而别人都赞同温峤，（大家一伙的、何必搞得太过分。）结果连钱凤老母也没杀，余孽周抚等也都又跑出来当官了；接着王导又请封当初投降王敦的周札，还是郗鉴反对，王导不理。（郗鉴这个后来的也太当真了。大伙儿都是一伙的，王与马共天下嘛，皇权想破坏平衡，权贵巴不得有王敦这样的愣头青来给皇帝一点教训；王敦作得太过分，还杀起其它权贵来，权贵就不支持他，把他干掉，但也仅止于此了。比如陶侃也是一兵不出，一方面是避嫌、另一方面也是态度。中国大多数时候都是这样，你中有我、我中有你，做人留一线、日后好相见嘛。哪来的那么多你死我活？我又想起两党之争。。。所以江南虽然也乱，但血腥程度不是北方那种等级可以比拟的，搞政治嘛，少流血总比多流血好不是？有人说搞这套是打不过蛮族的，这是放屁，蛮族造成的罪孽难道不是该蛮族负责？难道为了打得过蛮夷就要比蛮夷更野蛮？）
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