杨骏少年时期即在朝廷任职，后又任高陆令、骁骑、镇军二府司马，后来因为是杨皇后之父的关系，被超常提拔，委以重任，从镇军将军迁为车骑将军，封为临晋侯。
有见识的人议论说分封诸侯，是为了保卫王室，作王室的屏障，后妃是为了料理祭祀，弘扬宫中教化，皇后之父始封便以临晋为侯名，临于晋室之上，这将是大乱的征兆。
尚书褚磓、郭奕都上表说杨骏心胸狭隘，不能将治理国家的重任托付给他。
武帝不接受这些意见。武帝从太康以后，以为天下无事，不再留心政务，只是沉湎于酒色，开始宠信后党，请托贿赂之风公开盛行。
永熙元年晋武帝病重时，没有将国家大事托付给重臣，开国功臣都已去世，朝臣惶恐不安，无计可施。
杨骏排斥公卿大臣，亲自在武帝左右伺候，并趁机随意撤换公卿，提拔自己的心腹。
晋武帝病情稍有好转，见杨骏所用之人不当，就严肃地对杨骏说怎么能这样做呢，于是给中书下诏，让召汝南王司马亮与杨骏共同辅助王室。
杨骏恐怕失去权柄与宠信，从中书那里借来诏书看并把诏书藏起来。
中书监华讷恐惧，亲自找杨骏要诏书，杨骏终于不给，过了两天，晋武帝病危，杨皇后奏请让杨骏辅政，晋武帝点了点头。
于是杨皇后便召中书监华讷、中书令何劭，口头传达晋武帝的旨意，让他们作遗诏，诏文为昔日伊尹、吕望作辅国大臣，功勋永垂不朽；周勃、霍光受命护国，为古代名臣之冠。
侍中、车骑将军、行太子太保、领前将军杨骏，德厚而智高，见识明远，辅翼皇上与太子，以忠贞严肃著称于世，应做朝廷宰辅，比于商代伊尹。
现以杨骏为太尉、太子太傅、假节、都督中外诸军事，侍中、录尚书、领前将军如故，设置参军六人、步兵三千人、骑兵千人，这些人移驻在前卫将军杨珧的故府。
若杨骏在殿中住宿，应有人保卫，可派左右卫三部司马各二十人、殿中都尉司马十人供杨骏使用，这些卫士可以持兵器出入宫殿。
遗诏写成后，皇后与华讷、何劭共同呈给武帝，晋武帝看了以后不说话。
过了两天，晋武帝驾崩，杨骏便作为被委以后事的重臣，居住太极殿，将要入殡盖棺，六宫人员都出来举行告别仪式，而杨骏却不下殿。
安排了一百个武士保卫自己，不恭于朝廷，心怀不轨，从这时就开始显露了。
晋惠帝司马衷即位以后，晋升杨骏为太傅、大都督、假黄钺，统摄朝政，总领百官，杨骏怕皇帝左右的人说自己的坏话，便把他的外甥段广、张劭安插在晋惠帝周围作近侍。
凡有诏命，晋惠帝看后呈报给太后审查，然后才能发出，杨骏知道皇后贾南风性情凶悍，难于制服，很害怕她。
杨骏又培植很多亲党，使他们统领禁兵，这样一来公卿王室都产生怨恨情绪，天下之人无不愤然，他的弟弟杨珧、杨济都是有俊才的人，多次劝阻杨骏，杨骏不听，因而被废家居。
杨骏不懂古代典章制度，做事动辄违背旧典，武帝死的那一年还未过完，就改了年号，议论的人都认为这违背了《春秋》所载新君在第二年才改元正式即位的规定。