《雕邱杂录》载：
高则诚作《琵琶记》，闭阁谢客；极力苦心歌咏，久则吐涎珠不绝，按节拍则脚点楼板皆穿。
周亮工《书影》记：
虎林昭庆寺僧舍中，有高则诚为中郎传奇时几案，当拍处痕深寸许。
这些记载不无夸张，未可尽信，但他在创作《琵琶记》时的苦心孤诣，也可想见一二。
高明把这样一阙《水调歌头》写在《琵琶记》的开头，作为破题：
秋灯明翠幕，夜案览芸编。今来古往，其间故事几多般。少甚佳人才子，也有神仙幽怪，琐碎不堪观。正是：不关风化体，纵好也徒然。
论传奇，乐人易，动人难。知音君子，这般另做眼儿看。休论插科打诨，也不寻宫数调，只看子孝与妻贤。骅骝方独步，万马敢争先？
这阙短短的词，相当系统地阐述了他的文艺观。
在他看来，文艺的主题应该关及“风化”，崇尚“子孝妻贤”，否则其他方面再好也毫无用处。
在他看来，文艺的题材应该从“才子佳人”、“神仙幽怪”的陈套里解脱出来，因为这些琐碎不堪的题材无以表现风化丰题。
在他看来，文艺应该“动人”而不是“乐人”，即应该追求情感上的震动和陶冶，反对浅薄的“插科打诨”，也反对“寻宫数调”。
可见，这是一种极为正统和刻板的封建礼教文艺观。但是，当他真正进入创作，笔端表现出来的一切又没有这篇宣言那样讨厌。显然，这是他的生活经历和内心忧伤在起作用了。
《琵琶记》的故事与上文所述《赵贞女》是同一题材，但旨趣大不相同，尤其是男主人公蔡伯喈，几乎是彻底翻案了。
《琵琶记》中的蔡伯喈，辞别白发父母和新婚妻子上京应考中了状元，皇帝下旨要他与牛丞相的女儿结婚。蔡伯喈说明自己已经娶妻，家有父母需要侍奉，因而要辞官、辞婚。皇帝和丞相极力促成婚事，蔡伯喈只得怀着思乡之情与牛小姐结了婚，做起京官来了。
他不知道，遥远的故乡遭受了灾荒。他的结发妻子赵五娘艰难地挑起了赡养公婆的重担。公婆死后，赵五娘剪卖自己的头发埋葬了老人，并把老人临终前的容貌画下来背在背上，手抱琵琶，一路弹着行孝的曲子，长途行乞，上京寻夫。
蔡伯喈在京城也一直思念着老家，牛小姐向父亲要求，让自己和蔡伯喈一起回去省亲，牛丞相答应派人去把蔡伯喈父母和赵五娘接来。
其实，赵五娘已经来到了京城。她寻到了状元府，向牛小姐叙述了全部遭遇，牛小姐深为感动。蔡伯喈知道父母双亡，十分悲痛，准备辞官回乡扫墓。皇帝得知此事，旌表了蔡伯喈、赵五娘、牛小姐，以及蔡伯喈的已亡父母。
《琵琶记》是一部比较复杂的作品，它的多义性引发了不同人士的不同感受。有人认为全剧都在做反面文章，假颂真骂，甚至“全传都是骂”；也有人看到怨，（徐渭：“《琵琶》一书，纯是写怨：蔡母怨蔡公，蔡公怨儿子，赵氏怨夫婿，牛氏怨严亲，伯喈怨试，怨婚，怨及第，殆极乎怨之致矣！”）也有人看到作者高明对于上层政治人物的影射；（姑举两例。钮琇《觚》称：
《琵琶记》所称牛丞相，即僧孺。僧孺子牛蔚，与同年友邓敞相善，强以女弟妻之。而牛氏甚贤，邓原配李氏，亦婉顺有谦德。邓携牛氏归，牛李二人各以门第年齿相让，结为姊妹，其事本《玉泉子》。作者以归伯喈，盖憾其有愧于忠。而以不尽孝归之也。
粱绍壬《两般秋雨庵随笔》载：
高则诚《琵琶记》，相传以为刺王四而作。驾部许周生先生宗彦尝语余云：“此指蔡卞事也。卞弃妻而娶荆公之女，故人作此以讥之。其日牛相者，谓介甫之性如牛也。”余曰：“若然。则元人纪宋事，斥言之可耳。何必影借中郎耶？”先生曰：“放翁诗云：‘身后是非谁管得，满村听唱蔡中郎。’据此，则此剧本起于宋时，或东嘉润色之耳。”然则宋之《琵琶记》为刺蔡卞；元之《琵琶记》为指王四，两说并存可也。
有人甚至进一步考索，“琵琶”二字上包含着四个“王”字，因此可以构成影射“王四”的证据（田艺衡：《留青日札》）。这种考索、猜测，背离了艺术研究的本旨。焦循《剧说》曾有驳斥。）而皇帝朱元璋看到的，竟是比“四书五经”还要高的教化价值，明代黄溥言的《闲中今古录》记载了这位皇帝对这部剧作的推许：
元末永嘉高明字则诚，登至正元年进士，历任庆元路推官，文行之名重于时。见方国珍来据庆元，避世于鄞之栎社，以词曲自娱。因刘后村有“死后是非谁管得，满村听唱蔡中郎”之句，因编《琵琶记》用雪伯喈之耻。洪武中征辟，辞以心疾不就。使复命，上曰：“朕闻其名，欲用之，原来无福。”既卒，有以其记进，上览毕曰：“《五经》《四书》如五谷，家家不可缺，高明《琵琶记》如珍羞百味，富贵家岂可缺耶！”其见推许如此。
《琵琶记》也曾遭到过一些高水准的评论家如李卓吾（1527—1602）、徐渭、李渔（1611—1680）的批评。例如，李卓吾针对蔡辞官不成而弃父母于乡间的行径，批道：“难道不能走一使迎之？”徐渭对《琵琶记》的评价不低，但也曾针对牛丞相不让蔡回家省亲的情节批道：“难道差一人省亲，老牛也来禁着你？”李渔更是顺着这条思路批评道：“子中状元三载而家人不知，身赘相府享尽荣华，不能自遣一仆，而附家报于路人”等情节，“背谬甚多”。
既然统治者把《琵琶记》看成是礼教经典，那么，评论家们指出的种种破绽，其实也就是礼教本身的破绽。
孝顺父母本来是一种人间美德，但作为封建礼教中的“孝道”，却带有很大的表演性质，因此也夹杂着虚假。在《琵琶记》中，蔡伯喈远离父母去赶考，使家庭因失去了唯一的男青年而经不起风吹浪打，理由是，在家赡养父母只是“小孝”，扬声立名才是“大孝”。因此他把“小孝”的重担全部留给了妻子，几乎没有对父母有过任何具体的帮助。在京城考上状元后再度结婚，是因为是皇帝的旨意，他要做到“忠孝两全”……
对于这个形象，即使在当时的观众中也很少有人会真正喜欢和尊重，这可能是出乎高明意料之外的。但是剧作家在这个形象中也取得了一个不小的精神成果，那就是否定了《赵贞女》等剧作把科举制度造成的无数家庭破碎，全都怪罪于“负心汉”的思路。高明从自己的经历和观察中早就领悟到，许多被民间社会指责的“负心汉”其实不必承担那么大的责任，他们的很多行为是无可奈何的，责任在于一个大背景。
与蔡伯喈的形象相反，赵五娘的形象塑造却取得了很大的成功。赵五娘为了老人，竭尽所能，卖钗、剪发、侍病、咽糠、扒土、行乞，却很少表露自己在行孝。她的行动，又没有《二十四孝图》里的孝子、孝妇那样夸张和做作，而是处处本其自然，不得不为。结果，正是她，几乎感动了所有的观众。赵五娘这个名字，也就成了中国民间伦理道德的一个范型。
《琵琶记》的艺术技巧也十分令人注目。它采取了双线并进、交错映照、叠设困境、加深误会的手法，使全剧显得既浓烈又流畅。蔡伯喈的“仕途”和赵五娘的“穷途”，构成了一种自由串联时空的流线型对比关系，接近于现代电影的“蒙太奇语言”，也伸拓了中国戏曲在艺术结构上的一个类型。
在人物刻画上，《琵琶记》运用了因景因物直抒胸臆的手法，带有中国古典诗文中的比兴色彩。较为典型的例子，是赵五娘因吃糠而发的悲叹，因剪发而吐的怨诉，因画公婆遗像而起的感慨。
“糠吟”：
苦！真实这糠怎的吃得。
呕得我肝肠痛，珠泪垂，喉咙尚兀自牢嗄住。糠！遭砻被舂杵，筛你簸扬你，吃尽控持。悄似奴家身狼狈，千辛万苦皆经历。苦人吃着苦味，两苦相逢，可知道欲吞不去。
糠和米，本是两倚依，谁人簸扬你作两处飞？一贱与一贵，好似奴家共夫婿，终无见期。丈夫，你便是米么，米在他方没寻处。奴便是糠么，怎的把糠救得人饥馁？好似儿夫出去，怎的教奴，供给得公婆甘旨？
“发吟”：
一从鸾凤分，谁梳鬓云？妆台不临生暗尘，那更钗梳首饰典无存也，头发，是我耽搁你，度青春。如今又剪你，资送老亲。剪发伤情也，只怨着结发的薄幸人。
思量薄幸人，辜奴此身，欲剪未剪教我珠泪零。我当初早披剃入空门也，做个尼姑去，今日免艰辛。只一件，只有我的头发恁的，少什么嫁人的，珠围翠簇兰麝熏。呀！似这般光景，我的身死，骨自无埋处，说什么头发愚妇人！
堪怜愚妇人，单身又贫。我待不剪你头发卖呵，开口告人羞怎忍。我待剪呵，金刀下处应心疼也。休休，却将堆鸦髻，舞鸾鬓，与乌鸟报答，白发的亲。教人道雾鬓云鬟女，断送他霜鬟雪鬓人。
“画吟”：
一从他每死后，要相逢不能勾。除非梦里，暂时略聚首。若要描，描不就，暗想象，教我未写先泪流。写，写不得他苦心头；描，描不出他饥证候；画，画不出他望孩儿的睁睁两眸。只画得他发飕飕，和那衣衫敝垢。休休，若画做好容颜，须不是赵五娘的姑舅。我待画你个庞儿带厚，你可又饥荒消瘦。我待画你个庞儿展舒，你自来长恁皱。若写出来，真是丑，那更我心忧，也做不出他欢容笑口。不是我不画着好的，我从嫁来他家，只见两月稍优游，他其余都是愁。那两月稍优游，可又忘了。这三四年间，我只记得他形衰貌朽。这画呵，便做他孩儿收，也认不得是当初父母。休休，纵认不得是蔡伯喈当初爹娘，须认得是赵五娘近日来的姑舅。
这些抒情长段，或借物自比，或对物伤情，既渲染了戏剧行动，又展示了人物内心，充分显现了高度发达的中国传统抒情文学与戏剧艺术的进一步溶合。
《琵琶记》在格律方面也取得了不小的成就。此前南戏，格律上常常显得较为凌乱、单调，而《琵琶记》则根据剧情进展的需要，调配曲牌、节奏，组织联套、专用，裁定四声、句格，显得非常细致精到。这方面，它不仅受到后代顾曲家们的高度称赞，而且几乎成了在传奇创作中审度格律的一个齐备的范本。人们把它说成是“词曲之祖”，诚非偶然。传奇的格律，是传奇艺术形式上的重要组成因素，后来到吴江派手里还会伸发出许多苛严的规范，但无论如何，高明已垒就了不少基石。这也是《琵琶记》在传奇发展史上据于开创性地位的一个重要原因。学者沈德符（1578—1642）批评《琵琶记》“其曲无一句可入弦索者”，（沈德符：《顾曲杂言》）显然是以北曲的“弦索”来要求南曲了。沈德符虽是浙江人，但自幼在北京长大，对戏曲音乐的视野比较单向，而批评语言又失之于过激。
由于《琵琶记》在艺术形式上具有很大的创造成分，必然地吸引了不少批评者的目光。除沈德符外，何良俊（1506—1573）、徐复祚（1560—？）、臧懋循（1550—1620）等人对它的评价也较低，而王世贞（1526—1590）、王骥德（？—1623）、吕天成（1580—1618）、王思任（1575—1646）等人对它的评价则极高。更值得注意的是，据说汤显祖（1550—1616）也对《琵琶记》作出了很高的评价，认为这部戏从头至尾没有一句快活话，读下来却胜读一部《离骚》。（见《成裕堂绘像第七才子书琵琶记》所附《前贤评语》。）
那么多高层的学者、艺术家争相评论一部戏，而且意见各不相让，这件事，实际上也成了中国古代戏剧批评史的隆重开端。
有了《琵琶记》和“荆、刘、拜、杀”这样一些剧目的铺垫，中国戏剧可以以南方为大本营，发展一个很长的历史时期了。
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