大宝三年（552年）五月，北齐派辛术在秦郡围攻严超达，陈霸先命大将徐度领兵帮助严超达固守秦郡。 北齐率领七万大军，将护城河填平，修筑起土山，并且借助地道攻入，形势十分危机。 陈霸先亲自率领万余人前来解围，纵兵从四面打击北齐军，弓弩万箭齐发。 北齐平秦王中流矢而死，梁军斩首数百级，北齐收兵退军。 陈霸先整队班师，派参军刘本仁去江陵报捷。 七月，广陵侨民朱盛、张象潜合兵一处袭击北齐温仲邕，北齐遣使来告知此事，陈霸先率兵马渡过长江来接应。 适逢北齐使者来南朝梁，请求南朝梁割让广陵，王僧辩同意了此事，并将此事告知陈霸先。 于是，陈霸先率军返回南徐州，江北之人跟随陈霸先军队南下的有一万余口。 王僧辩率大军去湘州征讨陆纳之时，湘东王萧绎命陈霸先代为镇守扬州。 十一月，湘东王即位于江陵，改大宝三年为承圣元年。 湘州平定之后，王僧辩回朝，陈霸先不久又回京口。 承圣三年（554年）三月，梁元帝进陈霸先为司空。 十一月，西魏破江陵，梁元帝萧绎被杀。 王僧辩与陈霸先商定，以晋安王萧方智为梁王，秉承皇帝旨意，又派遣长史谢哲奉表劝进。 十二月，晋安王萧方智自寻阳而来，入居朝堂，给陈霸先班剑二十人。 承圣四年（555年），王僧辩为北齐军势所慑，屈事北齐，迎立北齐扶植的萧渊明为梁帝，以萧方智为太子，陈霸先苦劝无效。 同年九月，陈霸先与徐度、侯安都、周文育等袭杀王僧辩，废黜萧渊明，拥立萧方智为帝，改元绍泰，是为梁敬帝。 陈霸先任尚书令、都督中外诸军事、车骑将军，领扬、南徐二州刺史，仍诏陈霸先可甲仗百人，出入殿省，掌握了南朝梁的实权。 可惜，王僧辩被杀后，其余部起兵反陈霸先。 绍泰元年（555年）十月，杜龛与韦载、王僧智等据城对抗陈霸先。 杜龛遣杜泰率精兵五千攻长城县，陈霸先之侄陈蒨坚守，迫使杜泰不克而退。 陈霸先派周文育攻义兴，交战不利，陈霸先遂自率军东讨，攻拔其城外水栅。 绍泰元年（555年），徐嗣徽举州投降北齐，乘陈霸先东讨义兴之机，暗中与任约密谋以精兵五千袭京师建康，占据石头城。 陈霸先说降韦载后回救建康，派周文育攻杜龛，以救长城，又命裴忌助黄他攻吴郡，王僧智弃城逃吴兴。 十一月，北齐遣兵五千渡江，占据姑孰，以援徐嗣徽、任约，陈霸先于冶城立栅以阻绝援军。 北齐又命翟子崇、刘士荣、柳达摩领兵万人于胡墅渡江，向石头城送米三万石、马干匹。 陈霸先得知，撤军返回建康，命侯安都夜袭胡墅，烧北齐船只千余艘，断其粮运，并在大航修缮侯景旧垒，并派兵据守。 北齐军亦于石头城南，秦淮河南岸筑两栅，与梁军相拒。 徐嗣徽等攻冶城栅，陈霸先亲率铁骑精甲出明门袭击。 徐嗣徽军大败，遂以柳达摩留守石头城，自往采石迎接北齐援军。 十二月，陈霸先派侯安都带领水军，袭击了徐嗣徽在秦州的家小，俘获数百人。 陈霸先命人连接战船堵住淮河口，切断徐嗣徽的水路。 陈霸先攻克北齐军石头，水南二栅，柳达摩等人渡过淮水布阵，大败北齐兵马。 徐嗣徽、任约等率领北齐水步军万余人准备进入石头城，陈霸先派兵据江宁阻击，北齐军不敢进，驻屯浦口。 陈霸先派侯安都率水军袭击，大破北齐军，徐嗣徽、任约等乘孤舟逃走。 陈霸先围攻石头城，断其汲水道路，城中无水，北齐将柳达摩遣使向陈霸先求和，陈霸先遂与齐结盟，签订和约。 徐嗣徽、任约随柳达摩奔北齐。 陈霸先随即遣将攻占姑孰。 绍泰二年（556年）正月，陈霸先派陈蒨、周文育攻克吴兴，杜龛败死，王僧智等逃奔北齐。 二月，攻克会稽，斩张彪。 至此，除侯瑱占据江州、豫章外，王僧辩余部都被平定。 太平二年（557年）二月，萧勃在广州反叛陈霸先，举兵北伐。 过五岭至南康，以欧阳頠及其部将傅泰、萧孜（萧勃侄子）为前军，至豫章，分屯要点：欧阳頠屯苦竹滩、傅泰据蹠口城。 余孝顷在新吴举兵响应萧勃，以其弟余孝劢守郡城，自己则率军出豫章据守石头，与萧孜会合。 陈霸先得报后，派周文育率军进击。 周文育至豫章后，命焦谯、僧度袭击余孝顷，尽夺其上牢所泊船只，于豫章立栅固守。 周文育军粮尽，诸将欲退，周文育不同意，遣使送出周迪，周迪允送粮食。 于是，周文育以旧船运老弱，顺流而下，烧豫章栅栏佯退。 余孝顷见之，不设防备。 周文育军由小路日夜兼程，占据芊韶。 芊韶上游有欧阳颇、萧孜，下游则有傅泰、余孝顷，周文育据中筑城，切断敌军联系。 欧阳頠等人大惊，退入泥溪。 周文育派周铁虎等袭俘欧阳頠，又派其将丁法攻俘傅泰，萧孜、余孝顷军闻讯退走。 三月，萧勃在南康得知欧阳頠等兵败，军中惊慌，其部将陈法武、谭世远于始兴斩杀萧勃，持其首级降梁。 四月，萧孜、余孝顷仍据石头抵抗，陈霸先遣侯安都协助周文育攻之。 侯安都潜师夜烧其船舰，周文育率水军、侯安都率步兵协同进攻，萧孜出降，余孝顷逃新吴。 陈霸先派欧阳頠征讨岭南，欧阳頠之子欧阳纥克始兴，欧阳頠至岭南，诸郡皆降，遂克广州。 五月，余孝顷亦降。 陈霸先立萧方智为帝后，王琳不服，于太平二年（557年）五月，大治船舰，准备进攻陈霸先。 六月，陈霸先先发制人，命周文育、侯安都等领水军二万会师于武昌征讨王琳。 十月，侯安都进抵武昌，王琳部将樊猛弃城退走。 周文育军由豫章进至武昌，与侯安都会师，得知陈霸先废萧方智自立为帝，侯安都认为师出无名，又因两将并行，不相隶属，部下交争，以致围攻郢州不克。 王琳军进至弇口，侯安都乃撤围移军至沌口，仅留沈泰守汉曲。 侯安都遇风不得进，与王琳军对峙数日后交战，侯安都军大败。 周文育、侯安都等人全部被俘，仅有沈泰退走。 王琳军移驻郢州，又派部将樊猛袭占江州。 永定二年（558年）正月，王琳率兵十万进至湓城，驻扎白水浦。 鲁悉达据地自保，控制中流，王琳不敢东下，于是向北齐求援，请立萧庄。 萧庄回到江南后，即帝位，改元天启。 六月，陈霸先再遣侯瑱、徐度率水军攻王琳，又另派谢哲前往游说。 八月，王琳同意退军湘州，陈霸先召众军还驻大雷。 萧方智在位期间“征伐有所自出，政刑不由于己”，受陈霸先控制。 永定元年（557年）八月，梁朝提升丞相陈霸先为太傅，加赐黄钺、殊礼。 九月初五，又提升为相国，总领朝政，封为陈公，备九锡，陈国设置百官。 十月初三，梁朝给陈公陈霸先进爵为王。 太平二年（557年）十月，萧方智禅位于陈霸先，南梁灭亡。 陈霸先称帝，国号陈，是为陈武帝。 随后，陈霸先派刘师知带领沈恪指挥兵士进入皇宫，护送梁敬帝到别宫去居住，封梁敬帝为江阴王。 永定元年（557年）冬十月，陈霸先即皇帝位于建康南郊。 永定二年（558年）三月，王琳在郢州拥立萧庄为帝。 六月，陈武帝下诏派侯瑱、徐度率水军为前军，讨伐王琳，并亲自驾幸石头城为侯瑱等人送行。 周迪在工塘擒拿王琳的大将李孝钦、樊猛、余孝顷等人，并派遣谢哲去王琳处颁诏。 八月，陈武帝下诏陈蒨西讨，从京师发水军五万，陈武帝亲自到冶城寺为陈蒨送行。 周文育、侯安都等从王琳那里逃出来，自行弹劾自己，陈武帝宽宥了他们，并且下诏恢复周文育等人原来的官职。 永定三年（559年）六月十二日，陈霸先病重。 六月二十一日，陈霸先在璿玑殿病逝，享年五十七岁，遗诏陈蒨即位。 八月，群臣上谥号曰武皇帝，庙号高祖。 同月，葬于万安陵。
